|
A natureza dos secretagogos do hGH
" Atenção
à saúde é um dos maiores obstáculos da vida. "
" Platão
era um tédio. "
-Platão
-Nietzsche
CAPÍTULO 3
Secretagogo: o qual estimula os órgãos
secretores. Muitas substâncias estimulam a liberação do hormônio do
crescimento da glândula pituitária. Aminoácidos, drogas e exercício físico
são alguns provocadores. Apesar do sucesso fenomenal do GH sintético, os
cientistas estão atrás de fatores que podem ser tomados oralmente para
estimular a pituitária à liberar GH. A recombinação do GH é problemático:
tem de ser injetado, em muitos casos, várias
vezes no dia. É extremamente caro, muito além do orçamento de pessoas que
iriam se beneficiar de uma outra maneira. Há também efeitos colaterais que
provavelmente diminui o regulamento dos receptores, o que significa que seu
efeito vai diminuindo ao longo do tempo. Pesquisadores perceberam o que
estava em falta era algo que poderia ser tomado oralmente para estimular a
secreção natural do GH. Isto deve ser realizado de uma maneira que irá
prevenir estimulação adicional e chegar ao ponto de abaixar a regulação, mas, ao
mesmo tempo aumentar o hormônio até o nível que irá extrair um resultado.
Algumas vantagens importantes sobre os
secretagogos do GH inclui a preservação dos
mecanismos de feedback que modula a resposta do GH e gera o padrão
pulsátil da secreção do GH, que mais simula a secreção natural.
Possíveis efeitos colaterais relacionados com a
injeção do GH
Câncer
Hipotensão
Doença cardíaca congestiva
Sangramento descontrolado
Síndrome do túnel do carpo
Redução da sensitividade à insulina
Hipoglicemia
Hiperglicemia
Distúrbios do sistema gastrintestinal
Ginecomastia
Edema
Leucemia em crianças
Cetogênese
Resposta alérgica
A evolução na pesquisa com secretagogo
A síntese do GH na década de 1980
levou à uma explosão na pesquisa com GH. A lista dos potenciais
beneficiários aumentou em incluir pacientes com AIDS, vítimas de
queimaduras, pacientes com a síndrome de Turner e aqueles recebendo
quimioterapia e glicocorticóides, e também os idosos.
Enquanto alguns pesquisadores
prosseguiam os efeitos do GH sintético injetado, outros concentraram em
encontrar os secretagogos do GH. Em 1977, Dr. Roger Guillemin ganhou o
prêmio do Nobel Prize para seu trabalho sobre GH. O Guillemin descobriu os
dois hormônios que controlam o GH, ambos são encontrados no hipotálamo. Um
destes hormônios é o hormônio libertador do hormônio do crescimento (GHRH),
e outro é a somatostatina. O GHRH estimula a liberação do hormônio do
crescimento, enquanto a somatostatina inibe esta liberação. A descoberta
destes dois hormônios marcou o reconhecimento das substâncias auxiliares
que teriam efeito sobre o status do GH e também iniciou uma pesquisa para
encontrar o secretagogo perfeito.
A ligação com morfina
Frank Momany e Cyril Bowers, mais
sua equipe, descobriram a primeiro secretagogo sintético. Era chamado de
peptídeo libertador 6 do hormônio do crescimento (GHRP-6), referente ao seu
seis constituintes de aminoácidos. Curiosamente, a descoberto do GHRP-6
veio da pesquisa sobre vício à morfina.
Na década de 1920, foi notado que
mulheres viciadas em morfina eram frequentemente estéreis. Alguns
cientistas curiosos tentaram estudar este fenômeno através da recreação
com ratos. Mas independente da quantidade de morfina que injetada, a
esterilidade não poderia ser induzida. Em 1934, um pesquisador chamado Ko
tentou em camundongos, e deu certo. Três anos depois outro pesquisador,
Dun, fez o mesmo teste em coelhos e conseguiu o mesmo resultado. Porém,
sendo que o mesmo resultado não pôde ser encontrado em ratos, os
pesquisadores deixaram de continuar este estudo.
Em 1949, o Dr. Charles Barraclough e
seu colega, Everret, descobriram que o hormônio que induz o ciclo
reprodutivo é liberado apenas a partir de uma certa hora do dia.
Pesquisadores anteriores estavam injetando os ratos na hora errada!
Barracough e seu outro colega, Sawyer, demonstraram rapidamente que se
injetado na hora certa do dia, a morfina bloqueia o ciclo reprodutivo nos
ratos. Naquela hora, eles teorizaram que o sinal que causou a pituitária à liberar o hormônio de reprodução originou no hipotálamo. Embora, não tinha
tanta importância naquela época, o conhecimento que a morfina afetava o
hormônio pituitário eventualmente tornou-se muito importante.
Em 1972, Dr. Paul Cushman estava
à procura para definir com mais detalhe o efeito que a
morfina tem na glândula pituitária. Naquela tempo, o GH era considerado o
índice mais sensível da função pituitária. Cushman então criou estudos
para medir o GH em pessoas viciadas em morfina. Infelizmente, devido aos
problemas na metodologia e a pequena quantidade de pessoas sendo estudas,
ele não pôde tirar conclusões sólidas sobre os efeitos da morfina na
pituitária ou no GH. Mas assim foi tida a primeira idéia vaga que o GH
estava sob controle de um opióide. No próximo ano, um pesquisador da
Universidade da Califórnia, Irvine, demonstrou conclusivamente que a
morfina aumenta o GH.
Três anos depois, foi mostrado que a
morfina aumenta inicialmente os níveis do GH e depois provoca seu
declínio. Naquele mesmo ano, os pesquisadores encontraram uma morfina
"natural" no corpo e
tudo então começou a encaixar. A morfina natural, como a morfina
sintética, poderia aumentar o GH?
Nesse mesmo ano, Dr. John Hughes e sua equipe sintetizaram a morfina
natural e acabou sendo dois pentapeptídeos (5 aminoácidos). Eles chamaram
a substância de "encefalina".
A encefalina causou a liberação do GH. Era um secretagogo natural. Nos
próximos 5 anos, dezenas de pesquisadores
invadiram os aminoácidos
encontrados
na seqüência da encefalina com esperança de encontrar o secretagogo do GH
para ser seu patente. Muitos análogos da encefalina relataram um aumento
no GH, mas nada foi prosseguido para uso comercial. Gradualmente, a
maioria dos pesquisadores abandonaram a caça para encontrar o peptídeo
perfeito.
Momany e Bowers da Universidade de
Tulane continuaram a refinar suas seqüências até finalmente em 1979, eles
encontraram um peptídeo que era oralmente ativo. O hexapeptídeo (6
aminoácidos) ficou conhecido como "Peptídeo-6
libertador hormônio do crescimento"
(GHRP-6). O peptídeo é:
His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-LysNH2. Apesar do GHRP-6
ser ativo quando tomado oralmente, não causou aumento suficiente no GH
para ser patenteado e vendido como um medicamento. Momany, Bowers e outros
têm utilizado GHRP-6 como apoio para criar outros secretagogos potentes.
Um destes secretagogos, hexarelin, está sendo estudado. Momany continua
a estudar possíveis secretagogos para GH e outros hormônios, utilizando uma
modelagem de computador sofisticada para combinar e recombinar os
aminoácidos.
Você pode notar que o prefixo
"D" está presente em alguns aminoácidos na
seqüência do GHRP-6. Isto é comum para os principais peptídeos de
secretagogo que já foram pesquisados. A forma natural destes constituintes de aminoácidos é a
forma "L", mas para razões de propriedades e
estabilidade, eles têm sido substituídos pela forma sintética "D".
Este não é o caso com os peptídeos secretagogos derivados naturalmente que
iremos descrever adiante.
O GHRP-6 e seus derivados são
peptídeos secretagogos, mas os não-peptídeo secretagogos já foram criados.
Usando modelagem molecular, os pesquisadores da Merck projetaram uma
droga (conhecida hoje como MK677) que simula os efeitos do GHRP-6. Ela
funciona por induzir artificialmente alterações semelhantes àquelas da
membrana celular causadas pelo GHRP-6. Sua estrutura química é semelhante
das drogas benzodiazepina.
É interessante notar que, semelhante
às injeções de hormônio do crescimento, nenhum dos secretagogos sintéticos
direciona as influências sistêmicas do GH como a formação do IGF-1 e
sítios de receptores. Isto provavelmente explica os resultados misturados
que eles produziram em termos da estimulação consistente do IGF-1 e a
falta de progresso sintomáticos, que têm impedido seu sucesso.
Nesta avaliação, não podemos ignorar
os secretagogos naturais do GH que origina de dentro do corpo (endógenos)
e fora do corpo (exógenos). Estrogênio, testosterona e os aminoácidos
arginina e ornitina aumentam o GH. A vitamina niacina (B3, niacinamida)
aumenta o GH através da redução de ácidos graxos livres. Jejum e
exercícios intensos também aumentam o GH. Porém, nenhum destes fatores
sozinhos irão aumentar o GH o suficiente, ou da maneira adequada, para
serem considerados uma terapia verdadeira no aumento do GH. Mas, como você
esta prestes a descobrir, a combinação apropriada de peptídeos, açúcares
farmacêuticas, aminoácidos, dieta e exercício físico pode produzir efeitos
significantes e mensuráveis do anti-envelhecimento. E é bem simples do que
aparenta ser.
Fatores intrínsecos que afetam a liberação do
GH
Existem vários fatores que controlam
a liberação do GH de uma maneira que pode limitar a resposta para terapias
com secretagogos. Temos revisto os hormônios hipotalâmicos, GHRH e
somatostatina, suas funções estão diretamente associadas na regulação da secreção do GH, mas a
regulação do GH é muito mais complexa. Além dos receptores pituitários,
para o qual hormônios correspondentes ainda não foram identificados,
existem influências diretas derivadas de cada mineral de potássio,
magnésio, cálcio e zinco. O neurotransmissor dominante da memória,
acetilcolina, regula a secreção do GH, enquanto o pH do sangue e o
mecanismo de feedback dos IGF-1 e IGF-2 desempenham papéis importantes.
Outros fatores, como as proteínas de ligação do hGH e a taxa de remoção
metabólica, limitam diretamente a resposta sintomática do hormônio do
crescimento.
Existem apenas alguns fatores intrínsecos
já identificados, e ao examiná-los, começamos a ter mais apreciação pelos
anos de pesquisas feitas sobre os secretagogos do hGH e a complexidade
envolvida na substância que libera o GH e que também são coerentes na
resposta sintomática.
Model depicting the pathways responsible for the GHRH - induced
increase in [Ca+ +], and GH release in somatotrophs.
Esta representação gráfica ilustra
alguns dos mecânismos conhecidos pelo qual cálcio (Ca++) suscita a
liberação do GH dos somatotrofos pituitários. O aumento do Ca++ está
relacionado com o aumento do GHRH.
Curiosamente, qualquer aumento no
Ca++, independente do GHRH, irá causar a liberação do GH, e qualquer
diminuição no Ca++ irá causar uma redução na liberação do GH. O padrão
pulsátil da secreção do hormônio do crescimento é diretamente relacionado
com o aumento no Ca++. Um dos mecanismos pelo qual a somatostatina
bloqueia a secreção do GH é através da inibição do Ca++ e a
potencialização do potássio (K+).
A deficiência de zinco é conhecida
por afetar profundamente o eixo do GH/IGF-1.
Muitos dos sinais na deficiência de zinco estão diretamente associados com
a ação do hormônio do crescimento, incluindo pobre cicatrização, redução
na síntese protéica, supressão imunológica e redução nas concentrações
hormonais. Deficiências em zinco, magnésio e potássio podem todos afetar
negativamente a circulação do IGF-1.
Além da complexidade envolvida na
sua liberação, há um grande grau de complexidade relacionado com a própria
molécula do hormônio do crescimento. Embora a maioria da atenção centrada
no 22-kd hGH, "GH livre",
representa apenas 20% das mais de 100 formas ocorrendo naturalmente do hGH
que já foram identificadas, o função dos outros 80% das várias formas do
hGH ainda não são completamente compreendidas. A pesquisa mostra que o GH
ligado ao hormônio do crescimento com a proteína de ligação do GH
(hGH(hGHbP)2 tem um papel importante na manutenção e melhora da atividade
da molécula do hormônio do crescimento. Curiosamente, o hGH(hGHbp)2 é
estruturalmente idêntica a forma livre do hormônio do crescimento suíno - a
forma que é predominante na pituitária suína, um ingrediente primordial na
Symbiotropin.
Alguns dos detalhes, que brevemente
mencionamos, começa a dar-nos um sabor pela complexidade da efetividade
do secretagogo do GH. Aminoácidos individuais, vitaminas, peptídeos e
drogas sob prescrição podem trazer algum tipo de liberação do GH, mas os
resultados podem ser limitados sem não criar um ambiente adequado.
_______________________________
Eu não preciso mais
levantar a noite com tanto freqüência para urinar .
- O.B. (Homem,
76 anos)
Eu tinha enfisema grave,
e tem melhorado muito.
- F.B. (Homem,
67 anos)
_______________________________
|
